جزئیات اولین فاز کارآزمایی بالینی واکسن کرونای موسسه رازی

به گزارش خبرایران ، بنا بر آن چه در سایت مرکز ثبت کارآزمایی بالینی ایران آمده است، هدف از مطالعه تعیین دوز، ایمنی و ایمنوژنیسیتی واکسن کووید پروتئین نوترکیب تولید موسسه رازی (Razi Cov Pars) عنوان شده است.

کارآزمایی بالینی فاز یک این واکسن، تصادفی شده، دوسوکور، با کنترل پلاسبو که بر روی 133 نفر انجام خواهد شد. 13 نفر اول بصورت پیش قراول و 120 نفر بعدی در چهار گروه وارد مطالعه می شوند. این مطالعه در بیمارستان رسول اکرم تهران انجام می شود.

تاریخ مورد انتظار شروع بیمارگیری دهم بهمن ماه سال جاری و تاریخ ۲۰ اسفند سال ۱۳۹۹ عنوان شده است.

بر اساس اطلاعات ثبت شده در سایت مرکز ثبت کارآزمایی بالینی، شرایط ورود مهم: ایرانی؛ دیپلم و بالاتر؛ سن 55-18سال، سلامت کامل جسمی بر اساس معیارهای بالینی و آزمایشگاهی؛ تیتر منفی IgG و IgM علیه آنتی ژن s ویروس؛ RT-PCR منفی برای تشخیص کووید 19؛ امضای رضایتنامه آگاهانه؛ در خانمها:عدم بارداری و عدم تمایل به فرزندآوری تا 3ماه بعد از آخرین واکسن شرایط عدم ورود مهم: ابتلا به هر بیماری حاد یا مزمن علامتدار نیازمند مراقبت مداوم داخلی یا جراحی (از جمله بیماریهای ریوی، قلبی عروقی، سابقه مداخلات قلبی، فشارخون، دیابت، نورولوژیک مزمن، جدی روانپزشکی، اختلالات خونی تشخیص داده شده یا تحت درمان پزشک)؛ شیردهی؛ سابقه ابتلا به بیماریهای آلرژیک یا حساسیت به دارو/واکسن.

چهار گروه مطالعه عبارتند از سه گروه واکسن با دوزهای 5 یا 10 یا 20 میکروگرم در 200میکرولیتر و یک گروه آدجوانت به تنهایی. این گروه ها فرآورده مطالعه را در روز 0 و 21 بصورت تزریقی دریافت می‌کنند. در روز 51 سه گروه واکسن یک دوز داخل بینی به میزان 10 میکروگرم در 200 واکسن و گروه ادجوآنت یک دوز ادجوانت را دریافت می‌کنند.

شرایط عمده ورود به مطالعه قبل از تصادفی سازی موارد زیر عنوان شده است:

داشتن تابعیت ایرانی؛ داشتن حداقل تحصیلات دیپلم؛ سن 18 تا 55 سال؛ شاخص توده بدنی بین 18 تا 35 کیلوگرم بر متر مربع؛ دارا بودن سلامتی کامل بر اساس معیارهای بالینی و آزمایشگاهی؛ درجه ی حرارت کمتر یا مساوی 37.2 درجه سانتی گراد زیر زبانی صبح گاهی بر اساس تب سنج جیوه ای؛ منفی بودن تیتر آنتی بادی IgG و IgM برعلیه آنتی ژن s کووید-19؛ منفی بودن تست RT-PCR برای تشخیص کووید-19؛ تست خونی منفی الایزا IgG برعلیه HIV؛ تعداد ضربان قلب بین 60 تا 100؛ امضای فرم رضایت نامه آگاهانه؛ قبول تعهدات مربوط به کاهش احتمال ابتلا به کووید 19؛ برای خانم های در سنین باروری 18 تا 49 سال: باردار نبودن بر اساس اولین روز آخرین قاعدگی؛ برای خانم های در سنین باروری 18 تا 49 سال: تست منفی بارداری bHCG در روز غربالگری و روز واکسیناسیون؛ برای خانم های در سنین باروری 18 تا 49 سال: استفاده از حداقل یکی از روش های مطمئن ضد بارداری (کاندوم، قرص های خوراکی پیشگیری از بارداری، وسیله پیشگیری از بارداری داخل رحمی IUD، کپسول نورپلنت) و تمایل به ادامه آن؛ عدم تمایل به بچه دار شدن و استفاده از روش های قطعی برای بچه دارنشدن تا سه ماه بعد از اتمام دوره واکسیناسیون (شامل خانم ها و آقایان). تایید روانپزشک مبنی بر داشتن ظرفیت و سلامت روانی برای تصمیم‌گیری جهت شرکت در مطالعه

شرایط عمده عدم ورود به مطالعه قبل از تصادفی سازی به شرح زیر است:

داشتن (در زمان مراجعه) هر نوع بیماری علامت دار حاد یا مزمن که نیازمند مراقبت مداوم داخلی یا جراحی در حال حاضر باشد؛ صاحبان مشاغل پر خطر در معرض ابتلا به کووید 19 شامل کادر درمان، مشاغل دارای تماس نزدیک با ارباب رجوع؛ شیردهی؛ سابقه ی دریافت هرگونه واکسن در طی 30 روز قبل از روز غربالگری؛ سابقه ی دریافت خون و یا هرنوع فرآورده ی خونی و یا ایمنوگلوبولین در ظرف 3 ماه قبل از روز غربالگری؛ ابتلا به بیماری های کاهش دهنده ی سیستم ایمنی (مشکوک و قطعی)؛ سابقه ی مصرف طولانی مدت داروهای کاهنده ی سیستم ایمنی (بیش از 14 روز پشت سرهم) در 4 ماه اخیر منتهی به روز غربالگری؛ سابقه ی مصرف طولانی مدت (بیش از 14 روز پشت سرهم) کورتیکواستروئید های سیستمیک (معادل10 میلی گرم یا بیشتر روزانه پردنیزولون ) در 4 ماه اخیر منتهی به روز غربالگری (به استثنای مصرف استروئیدهای موضعی)؛ سابقه ی ابتلا به بیماری های آلرژیک از جمله آنژیو ادم و یا واکنش های آنافیلاکسی؛ سابقه ی هر نوع حساسیت به دارو یا واکسن (شامل علایم بالینی خارش در محل تزریق، کهیر در بدن بعد از تزریق، قرمزی بیش از حد در محل تزریق)؛ سابقه ی ابتلا به بیماری های اتوایمیون (به غیر از بیماری های اتوایمیون تیروئید کنترل شده، سلیاک پایدار و تحت کنترل (stable)، پسوریازیس خفیف، ویتیلیگو که نیاز به درمان کورتون و یا ایمنو ساپرسیو نداشته باشد)؛ شیمی درمانی در عرض 5 سال اخیر؛ سابقه ابتلا به سرطان ‎در 5 سال گذشته؛ سابقه ی ابتلا به بیماری های جدی روانپزشکی؛ سابقه ی ابتلا به اختلالات خونی ( دیسکرازی، انعقادی، کمبود یا اختلال پلاکت، کمبود فاکتورهای خونی)؛ ابتلا به بیماریهای مزمن انسدادی ریه از قبیل آسم و COPD که توسط پزشک متخصص تشخیص داده شده باشد و تحت درمان باشد؛ ابتلا به بیماریهای ایسکمیک قلبی عروقی که توسط پزشک تحت درمان باشد یا داشتن سابقه مداخلات قلبی توسط پزشک؛ ابتلا به فشار خون که توسط پزشک تحت درمان باشد؛ ابتلا به دیابت که توسط پزشک تحت درمان باشد؛ سابقه ابتلا به بیماریهای نورولوژیک مزمن (از جمله تشنج و صرع )؛ هرگونه سابقه ی سوء مصرف (اعتیاد) مواد و یا الکل در عرض 2 سال گذشته؛ هرگونه اختلال یا اشکال در نتایج آزمایشات هماتولوژی و یا بیوشیمی انجام گرفته در زمان غربالگری بالاتر از درجه 1؛ سابقه ی ابتلا به کووید-19 تایید شده؛ ابتلا به بیماری حاد تب دار در زمان تزریق واکسن؛ سابقه حساسیت به قرص استامینوفن؛ ابتلا به هپاتیت B وC حاد یا مزمن؛ دریافت داروی پروفیلاکسی برعلیه سل؛ سابقه سنکوپ با تزریق و یا مشاهده خون؛ فردی که به هرعلت اسپلنکتومی شده است؛ هرگونه تماس نزدیک با فرد مبتلا ی قطعی به کووید-19 در مدت حداکثر دو هفته قبل از روز دریافت دوز اول واکسن؛ سابقه قبلی ابتلا به بیماری های مانند سارس ، مرس؛ شرکت در هر مطالعه بالینی (تحقیقاتی) غیر از این مطالعه.

 در این مطالعه از روش تصادفی سازی بلوکی Block Randomization با استفاده از سایز بلوک های متفاوت استفاده می شود. از نرم افزار اکسل و فانکشن rand() برای تهیه ترتیب های تصادفی در داخل هر بلوک بهره گرفته می شود. پس از تعیین نوع مداخله در هر شرکت کننده، یک کد غیر تکراری چهار رقمی به فرد اختصاص داده می شود (پنهان سازی). این شماره کد تصادفی سازی فرد شرکت کننده محسوب می شود و تا پایان مطالعه فرد با این شماره شناسایی خواهد شد. زنجیره 133 تایی اختصاص تصادفی برای استفاده در فاز اول مطالعه نزد اپیدمیولوژیست مطالعه نگهداری خواهد شد.

هفت متغیری که قرار است در این مطالعه بررسی شوند به شرح زیر است:

شرح متغیر پیامد: تعداد و درصد رخدادهای شدید نامطلوب

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: به صورت ماهانه تا شش ماه بعد از آخرین دوز واکسن

نحوه اندازه‌گیری متغیر: نحوه اندازه گیری این عوارض بصورت پرسش ماهانه از شرکت کنندگان بصورت حضوری یا تلفنی خواهد بود. در صورتیکه یکی از این موارد در شرکت کنندگان شناسایی شود، اطلاعات بیشتر در خصوص رخداد جمع آوری و در جلسه کمیته پایش داده و ایمنی DSMB مطرح خواهد شد.

شرح متغیر پیامد: تعداد و درصد رخداد های شدید پیش بینی نشده مشکوک

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: بصورت ماهانه تا شش ماه بعد از آخرین واکسیناسیون

نحوه اندازه‌گیری متغیر: نحوه اندازه گیری این عوارض بصورت پرسش ماهانه از شرکت کنندگان بصورت حضوری یا تلفنی خواهد بود. در صورتیکه یکی از این موارد در شرکت کنندگان شناسایی شود، اطلاعات بیشتر در خصوص رخداد جمع آوری و در جلسه کمیته پایش داده و ایمنی DSMB مطرح خواهد شد.

شرح متغیر پیامد: تعداد و درصد رخدادهایی که نیاز به مراجعه پزشکی دارند

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: بصورت ماهانه تا شش ماه بعد از آخرین واکسیناسیون

نحوه اندازه‌گیری متغیر: نحوه اندازه گیری این عوارض بصورت پرسش ماهانه از شرکت کنندگان بصورت حضوری یا تلفنی خواهد بود. در صورتیکه یکی از این موارد در شرکت کنندگان شناسایی شود، اطلاعات بیشتر در خصوص رخداد جمع آوری و در جلسه کمیته پایش داده و ایمنی DSMB مطرح خواهد شد.

شرح متغیر پیامد: تعداد، درصد ابتلا افرادی که بفاصله 14 روز بعد از دوز دوم واکسن دچار بیماری کوید 19 می شوند.

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: در هر زمان در حد فاصل 2 هفته بعد از دوز دوم تا آخر مطالعه

نحوه اندازه‌گیری متغیر: تشخیص کووید 19 مطابق معیارهای وزارت بهداشت و نیز مثبت شدن تست PCR افراد خواهد بود.

شرح متغیر پیامد: سطح سرمی آنتی بادی IgG اختصاصی بر علیه جزء S، S1, S2, NTC، RBD آنتی ژن (های) پروتئین SARS-CoV-2. بر اساس این داده ها متغیر های "اندازه سطح سرمی" با استفاده از میانگین هندسی GMT، "دو برابر شدن سطح سرمی" و "میزان مثبت شدن سرم" محاسبه و در گروه ها مقایسه خواهد شد. تعریف میزان مثبت شدن سرم عبارت است از نسبت کسانی که سطح سرمی IgG آنها با استفاده از روش الیزا دو برابر یا بیشتر شده است. همچنین تغییرات این فاکتور ها و عدم القای آنتی بادی بر علیه آنتی ژن N ویروس SARS-Cov2 در طی دوره مطالعه بررسی خواهد شد.

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: روزهای صفر، 7، 14، 21، 28، 35، 51، 58، 65 و ماه های 5 و 8 و 12

نحوه اندازه‌گیری متغیر: با استفاده از روش ELISA اندازه گیری خواهد شد

شرح متغیر پیامد: میزان فعالیت آنتی بادی خنثی کننده: تیتر آنتی بادی نوترالیزان در روز صفر و روز 35 (2 هفته بعد از دوز دوم) در تمامی شرکت کنندگان اندازه گیری خواهد شد. در سایر مقاطع زمانی این اندازهگیری فقط در 20% از شرکت کنندگان انجام خواهد شد. در طی اندازه گیری میزان فعالیت آنتی بادی خنثی کننده موارد زیر انجام خواهد شد:1-سنجش اثر ممانعتی آنتی بادی در اتصال آنتی ژن اسپایک به رسپتور ACE2 انسانی در شرایط Invitro و 2- سنجش تیتر VNT

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: ایمنی هومورال بر اساس تیتر آنتی بادی نوترالیزان در روزهای صفر، 35 و65 و ماه 5 و 8 و 12 اندازه گیری شده و مقایسه مابین روزهای 35 و 65 و ماه 5 و 8 و 12 با روز صفر انجام خواهد شد.

نحوه اندازه‌گیری متغیر: تست خنثی سازی ویروس VNT

شرح متغیر پیامد: میزان فعالیت ایمنی سلولی با شمارش تعداد سلولهای CD3، CD4 و CD8 و محاسبه توام CD3 and 4 و توام CD3 and CD8 انداز گیری خواهد شد. همچنین IFN-γ و TNF-α و اینتر لوکین های 2 و 4 و 6 و 17 اندازه گیری خواهد شد. بجز در روزهای صفر و 35 (دو هفته بعد از دوز دوم) ، ارزیابی فعالیت ایمنی سلولی فقط در 20% از شرکت کنندگان هر یک از گروه ها انجام خواهد شد. بطور خلاصه اقدامات این بخش به شرح زیر است: 1-سنجش نسبت سلولی CD4 به CD8 بعد از تحریک PBMC (سلول های تک هسته ای خون محیطی) توسط ویروس غیر فعال و پروتئین رکامبیننت اسپایک با استفاده از روش فلو سایتومتری 2- سنجش پرولیفراسیون اختصاصی سلولهای PBMC تحریک شده توسط ویروس غیر فعال و پروتئین رکامبیننت اسپایک با استفاده از روش فلوسایتومتری 3 - سنجش ایمنی سلولی اختصاصی TH1 and TH2 بعد از تحریک PBMC افراد واکسینه شده توسط ویروس غیر فعال و پروتئین رکامبیننت اسپایک با تعیین سطح اینترفرون گاما ،اینترلوکین 4 ، تومورنکروز فاکتور آلفا و اینتر لوکین 6 به روش Eli spot ،فلوسایتومتری و کیت الیزا .

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: فعالیت ایمنی سلولی در روزهای صفر، 35 و65 و ماه 5 و 8 و 12 اندازه گیری شده و مقایسه مابین روزهای 35 و 65 و ماه 5 و 8 و 12 با روز صفر انجام خواهد شد.

نحوه اندازه‌گیری متغیر: تست های آزمایشگاهی ایمونولوژی

شرح مداخله گروه‌هایی که در این مطالعه شرکت دارند بر اساس زیر است:

گروه مداخله 1: واکسن با دوز 5 میکروگرم در 200 میکرو لیتر؛ شرکت کنندگان این گروه دو نوبت واکسن نوترکیب پروتئین اسپایک کووید 19 تولید موسسه رازی را به صورت IM در عضله دلتوئید و به فاصله 21 روز دریافت می کنند. همچنین نوبت بوستر به شکل اسپری داخل بینی با غلظت 10 میکروگرم در 200 میکرولیتر، یک پاف در حفره بینی در روز 51 (از روز صفر ) تجویز می شود.

گروه مداخله 2: واکسن با دوز 10 میکروگرم در 200 ماکرو لیتر؛ شرکت کنندگان این گروه دو نوبت واکسن نوترکیب پروتئین اسپایک کووید 19 تولید موسسه رازی را به صورت IM در عضله دلتوئید و به فاصله 21 روز دریافت می کنند. همچنین نوبت بوستر به شکل اسپری داخل بینی با غلظت 10 میکروگرم در 200 میکرولیتر، یک پاف در حفره بینی در روز 51 (از روز صفر ) تجویز خواهد شد.

گروه مداخله 3: واکسن با دوز 20 میکروگرم در 200 ماکرو لیتر؛ شرکت کنندگان این گروه دو نوبت واکسن نوترکیب پروتئین اسپایک کووید 19 تولید موسسه رازی را به صورت IM در عضله دلتوئید و به فاصله 21 روز دریافت می کنند. همچنین نوبت بوستر به شکل اسپری داخل بینی با غلظت 10 میکروگرم در 200 میکرولیتر، یک پاف در حفره بینی در روز 51 (از روز صفر ) تجویز می‌شود.

گروه کنترل: دریافت ادجوآنت؛ شرکت کنندگان این گروه دو نوبت ادجوانت تولید موسسه رازی با غلظت 50 درصد حجمی/ حجمی را به صورت IM در عضله دلتوئید و به فاصله 21 روز دریافت می کنند. همچنین نوبت سوم این نوع مداخله را به شکل اسپری داخل بینی ادجوانت، یک پاف درحفره بینی در روز 51 (از روز صفر ) تجویز می شود.